Di tengah kondisinya itu, Blair tetap kerap tampil di layar, termasuk memainkan Harper Glass di Another Life. Aktris berusia 49 tahun
itu dikenal karena perannya dalam film-film seperti Hellboy (2004), The Sweetest Thing, dan Cruel Intentions.
Memulai karir aktingnya pada 1990-an, Blair dengan cepat menjadi terkenal di berbagai genre. Tampil di berbagai film dan serial TV, salah satu penampilan terobosan terbesarnya datang dari Cruel Intentions pada 1999 bersama Ryan Phillippe, Reese Witherspoon, dan Sarah Michelle Gellar.
Dari sana, Blair muncul sebagai Liz Sherman dalam serial Hellboy karya Guillermo Del Toro dan tampil dalam Legally Blonde, The Sweetest Thing, Mom and Dad, hingga The People v. O. J. Simpson: American Crime Story. Saat ini, Blair tengan berencana merilis film dokumenternya, Introducing, yang akan menggambarkan kehidupannya dengan penyakit MS.
Menurut laporan Screen Rant, dalam beberapa tahun terakhir, karier Blair agak melambat seiring dengan upayanya untuk fokus pada pemulihan kondisi kesehatannya sejak divonis MS. Namun, dalam sebuah wawancara baru-baru ini dengan Variety untuk mempromosikan film dokumenter barunya, Blair menegaskan bahwa dia akan kembali berakting jika ada kesempatan baik yang menghampirinya.